医学院李海涛课题组发文报道组蛋白巴豆酰化新
来源:任天堂网 发表于2019-07-17 22:45:45 编辑:朱元璋
摘要: 10月31日电 近来,医学院李海涛课题组在天然子刊《天然化学生物学》(Nat Chem Biol)在线宣布题为 MOZ和DPF2的双PHD锌指结构域选择性辨认组蛋白巴豆酰化 (

 

医学院李海涛课题组发文报道组蛋白巴豆酰化新阅读器

 

医学院李海涛课题组发文报道组蛋白巴豆酰化新阅读器

10月31日电 近来,医学院李海涛课题组在天然子刊《天然化学生物学》(Nat Chem Biol)在线宣布题为 MOZ和DPF2的双PHD锌指结构域选择性辨认组蛋白巴豆酰化 (Selective Recognition of Histone Crotonylation by Double PHD Fingers of MOZ and DPF2)的研讨论文,发现双PHD锌指(DPF)结构域具有特异辨认组蛋白巴豆酰化润饰的分子功用。本作业是李海涛研讨团队继今年年初初次把YEATS结构域判定为组蛋白巴豆酰化阅读器后(Li et al,Mol Cell 2019;Zhao et al,Cell Res 2019),在组蛋白润饰调控范畴获得的又一重要打破,深化了人们对巴豆酰化润饰生物学的了解和知道。

组蛋白润饰是表观遗传调控根本机制之一,被以为构成一类 组蛋白暗码 ,调控着遗传信息在染色质层面的解读,在基因表达和细胞命运决议等进程中发挥着重要效果。近年来,很多新式组蛋白润饰被不断发现,其间一大类是组蛋白赖氨酸酰基化润饰,如乙酰化(ac)、丙酰化(pr)、丁酰化(bu),和巴豆酰化(cr)等。其间组蛋白巴豆酰化是一类从酵母到人类都保存存在的润饰暗码,与活泼转录和基因激活密切相关,调控着基因表达及配子老练等生物学进程。自2019年组蛋白巴豆酰化被芝加哥大学赵英明试验室报道(Tan et al, Cell 2019)以来,环绕组蛋白巴豆酰化的发作、消除和辨认机制研讨成为了一个范畴热门。2019年香港大学李祥试验室发现SIRT3具有组蛋白巴豆酰化的消除生机(Bao et al,eLife 2019);2019年洛克菲勒大学C David Allis试验室报道了P300具有组蛋白巴豆酰化润饰生机(Sabari et al,Mol Cell 2019);而紧跟着的一个学科机会与应战则是发现作为 组蛋白暗码 直接诠释者的巴豆酰化润饰特异辨认阅读器。?

图1:DPF结构域偏好辨认组蛋白巴豆酰化促进转录与染色质重塑。

本研讨对MOZ和DPF2两类表观调控因子的DPF结构域展开了体系的定量结合和复合物晶体结构解析,发现DPF结构域是一类组蛋白巴豆酰化偏好辨认阅读器;其辨认组蛋白H3第14位赖氨酸(H3K14)巴豆酰化润饰的亲和力是对应乙酰化润饰的4-8倍,是对应丁酰化或丙酰化润饰的2-4倍。结构解析标明MOZ的DPF结构域对组蛋白H3K14cr的辨认诱导组蛋白H3的柔性尾巴构成了两个刚性的α螺旋,一起平面性的巴豆酰化基团舒适而严密地刺进到一个坐落DPF中心的疏水口袋被辨认(图1)。本研讨还对DPF结构域和H3K14的丙酰化(H3K14pr)和丁酰化(H3K14bu)的复合物结构进行了解析。结构比较发现相关于两个碳烃链的乙酰和三个碳烃链的丙酰,DPF结构域口袋巨细愈加合适由四碳烯烃链组成的巴豆酰。丁酰尽管也是四个碳的烃链,可是因为丁酰的烷烃链没有双键,相关于巴豆酰多了两个氢原子,而恰恰是多出的氢原子能够发作空间位阻,使得DPF口袋不能以能量最优方法辨认丁酰化润饰,然后阐明晰DPF结构域偏好辨认巴豆酰化润饰的原因。与此一起,本研讨还展开了免疫荧光共定位、染色质免疫共沉淀偶联荧光定量PCR等细胞功用试验,发现MOZ与H3K14cr共定坐落HOXA宗族靶基因的发动子区,协同调控着HOXA基因宗族的表达。?

图2:三类组蛋白乙酰化阅读器具有天壤之别的巴豆酰化辨认机制。

DPF结构域作为一类新折叠类型的组蛋白巴豆酰化阅读器,具有 底部封堵 型阅读器口袋,首要经过严密的范氏触摸和疏水效果完结巴豆酰化特异辨认。这一机制与从前签到的YEATS结构域的 结尾敞开 型和Bromo结构域的 旁边面敞开 型酰基化辨认口袋大不相同,体现出DPF结构域阅读器口袋的独特性(图2)。含有DPF结构域的蛋白因子,如MOZ、MORF、DPF1、DPF2和DPF3等,不只与转录调控密切相关,它们的调控反常通常会导致白血病、癌症等人类疾病的发作。MOZ是一类重要的乙酰化转移酶,能够调控HOX基因宗族的表达,关于造血干细胞的分解至关重要,其在基因上易位并构成交融蛋白与白血病的发作直接相关。MOZ还能够与BRPF1/2/3、EAF6和ING5等重要的表观遗传因子构成大复合物,来一起调控基因的转录和表达。而DPF2宗族成员是BAF染色质重塑复合物中的重要亚基,在生物个别的前期发育或许癌症发作等进程有着关键效果。因而,本作业所发现的DPF组蛋白巴豆酰化辨认功用提示巴豆酰化润饰在上述生理或病理进程中扮演着重要人物,为日后组蛋白巴豆酰化调控研讨供给了一个全新的思路。

清华大学医学院李海涛教授为本论文仅有通讯作者,医学院2019级博士研讨生熊小哲为论文榜首作者,承当了从结构解析到功用分析的大部分作业。李海涛研讨团队成员、北京结构生物学高精尖立异中心杰出学者李元元博士最早判定出DPF结构域的巴豆酰化辨认生机。论文第二作者洛克菲勒大学Tatyana Panchenko博士担任完结巴豆酰化润饰核小体pull-down试验。医学院和生科院博士研讨生杨爽、赵帅、闫培强和张文昊等同学参加了本项作业。洛克菲勒大学C. David Allis教授、芝加哥大学赵英明教授和清华大学生命科学院颉伟教授作为一起作者供给了专家辅导和主张。本课题得到科技部国家重点研制方案、国家天然科学基金委严重研讨方案和教育部自主科研方案等项目赞助。衍射数据搜集得到上海同步辐射光源的大力支持与帮忙。

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